Las primeras evidencias de la eficacia del tratamiento farmacológico de la esteatohepatitis no alcohólica en un estudio controlado.

A placebo control trial or Pioglitazone in subjects with Nonalcoholic Steatohepatitis.

Belfort R. et al., The New England Journal of Medicine, 2006; 355:2297-2309

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Dr. José A. Rojman

La esteatohepatitis no alcohólica (NASH), la manifestación más severa de la hepatopatía grasa no alcohólica, es una afección  crónica que ha concitado un enorme interés en la literatura en los últimos años, no sólo por su ocasional evolución a la cirrosis, sino por la creciente incidencia que experimenta en la población general. Parte integral del llamado “síndrome metabólico”,  su frecuencia probablemente continuará aumentando en concordancia con el cuadro epidemiológico general que se aprecia en Occidente, donde sus asociaciones habituales, la diabetes tipo 2 y la obesidad, muestran un progresivo incremento.

Numerosos enfoques farmacológicos se han intentado en el tratamiento del NASH, con resultados variables. Sin embargo, la utilización de la pioglitazona (y de otros derivados similares), aparece particularmente prometedor si se tiene en cuenta la fisiopatología de esta condición. En efecto, a pioglitazona es un agonista de receptores PPARγ, lo que posibilita una disminución de la resistencia insulínica, alteración fundamental en la génesis del hígado graso y NASH.

El interés de este artículo radica en que se trata del primer estudio aleatorio que se lleva a cabo con esta droga. En el mismo, 55 pacientes con NASH y diabetes tipo 2 o intolerancia glúcida, fueron asignados a un tratamiento con dieta hipocalórica y pioglitazona, o dieta hipocalórica y placebo, durante un lapso de 6 meses.

A los pacientes se les realizó determinaciones de glucosa, hemoglobina glucosilada, insulinemia, enzimas hepáticas, lípidos, citoquinas, adinopectina, secreción de insulina y clearance de glucosa después de una carga oral. Asimismo, se obtuvo una biopsia hepática al principio y al final del tratamiento, contenido corporal total de grasa por densitometría, y contenido de grasa hepática por medio de espectroscopía por resonancia magnética.

Al cabo del período de tratamiento, y comparados con el grupo control, los pacientes tratados con pioglitazona y dieta mostraron valores favorables, estadísticamente significativos, en cuanto al control glucémico, sensibilidad a la insulina, enzimas hepáticas y contenido graso hepático.

Asimismo, en los pacientes tratados se observó mejoría histológica con disminución de la esteatosis, balonamiento hepatocitario y signos necroinflamatorios, aunque no se observaron cambios en el score de fibrosis.

Resulta particularmente interesante señalar en este artículo el efecto observado en los pacientes sometidos a dieta hipocalórica y placebo, ya que aquellos que disminuyeron su peso corporal mostraron una clara mejoría en el score de inflamación hepática, aunque sin cambios en la esteatosis.

Dado que la pioglitazona ha demostrado experimentalmente prevenir la activación de células estrelladas, partícipes claves en la producción de fibrosis, resulta llamativa la falta de efecto sobre este parámetro histológico. Sin embargo, debe tenerse en cuenta el escaso tiempo de seguimiento y la dificultad en evaluar fibrosis en la biopsia hepática.

En resumen, basado en los conocimientos disponibles acerca del mecanismo íntimo del hígado graso y NASH, este trabajo, el primero controlado y con determinaciones bioquímicas e histológicas cuidadosamente ejecutadas, muestra que el tratamiento con pioglitazona permitió disminuir la resistencia insulínica y el contenido graso hepático, y mejorar los scores de esteatosis e inflamación hepáticas en este grupo de pacientes con NASH. Por lo demás, el uso de esta droga tiene sentido desde lo bioquímico, y sus efectos colaterales son escasos.

Un prudente y equilibrado editorial (Thiazolidinediones for nonalcoholic steatohepatitis – promising but not ready for prime time), por Arthur J. McCullough, acompaña a este artículo en la página 2361-63 del mismo ejemplar del New England