Varón de 26 años con diagnóstico de colitis ulcerosa que presenta colestasis marcada en el laboratorio

INTRODUCCIÓN

                La colangitis esclerosante primaria (CEP) es la enfermedad biliar más frecuente asociada a la enfermedad inflamatoria intestinal. Es una enfermedad colestásica crónica caracterizada por un proceso inflamatorio y fibrótico de las vías biliares intra y extrahepáticas. Tiene un curso progresivo y evoluciona a cirrosis hepática.

CASO CLÍNICO

Un paciente varón de 26 años con diagnóstico de colitis ulcerosa desde los 19 años de edad, sin controles médicos ni tratamiento desde hace 6 años consulta por cuadro de 30 días de evolución caracterizado por pérdida de peso, fiebre, dolor abdominal y deposiciones sanguinolentas, 3-4 episodios diarios. Se realiza una rectosigmoideoscopía constatándose signos de enfermedad inflamatoria con actividad moderada. Se interpreta el cuadro como una reactivación de su colitis ulcerosa y comienza tratamiento con  prednisona 40 mg/día y mesalazina 4 gr/día con mejoría clínica progresiva.

En un laboratorio de control se detecta una marcada elevación  de fosfatasa alcalina (FAL) y gamma-glutamil transferasa (GGT) con aumento moderado de transaminasas. Se solicitan serología viral (VIH, VHB, VHC) y laboratorio inmunológico (ANCA, AML, anti-LKM) que resultan negativos.

Debido a la alta sospecha de CEP se decide realizar una colangiografía endoscópica retrógrada. En la misma se observa una estenosis dominante a nivel del nacimiento del conducto hepático izquierdo con dilataciones y estenosis a predominio de la rama izquierda altamente compatible con CEP.

Para descartar la presencia de un colangiocarcinoma se solicita  CA 19.9 que es normal.

Al tratamiento habitual de la colitis ulcerosa se agrega ácido ursodesoxicólico 900 mg/día.

DISCUSIÓN

La CEP es una enfermedad hepática colestásica crónica caracterizada por la inflamación, fibrosis y estenosis de los conductos biliares intra y/o extrahepáticos. En 2/3 de los pacientes se asocia a EII precediendo con frecuencia a la aparición de ésta.

La prevalencia es muy variable según diversos estudios epidemiológicos. Es altamente prevalente en los países escandinavos, donde representa la primera causa de trasplante hepático pero es mucho menos frecuente en países como España, Italia, India o Japón. En un estudio prospectivo realizado en el Hospital Udaondo de Buenos Aires desde el año 1990 al año 2003, la prevalencia de CEP en pacientes con colitis ulcerosa fue de 2,9%. Esta enfermedad afecta con mayor frecuencia a hombres (50-70%) y suele aparecer en la tercera década de la vida.

Su asociación con la EII está bien establecida y es más frecuente que se asocie a colitis ulcerosa (CU) que a enfermedad de Crohn (EC). Hasta un 70-80% de los pacientes con CEP padecen una EII. A la inversa, sólo un 2-4% de los pacientes con CU y un 1,4-3,4% de los pacientes con EC tienen una CEP asociada.

La etiología es desconocida. Sin embargo, se han postulado diferentes factores genéticos y adquiridos, tóxicos o infecciosos, que podrían desempeñar un papel clave en la fisiopatogenia. La hipótesis de un agente tóxico o infeccioso se basa en la frecuente asociación de la CEP con CU. Se ha propuesto que la enfermedad se iniciaría a partir de una respuesta inmunogénica a productos de la pared bacteriana. La injuria inicial está dirigida al colangiocito, la célula epitelial de los conductos biliares. La producción de factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α) a nivel peribiliar atraería neutrófilos, monocitos, macrófagos y linfocitos e iniciaría el proceso inflamatorio. Se produciría una fibrosis concéntrica con atrofia del endotelio biliar secundario a la isquemia. La pérdida paulatina de los conductos biliares produciría colestasis progresiva, fibrosis y cirrosis biliar.

Se debe sospechar una CEP en todo paciente con colestasis e historia previa de EII. Se ha descrito que un 15-40% de los pacientes no tienen síntomas clínicos en el momento de su diagnóstico, sobre todo en las primeras etapas de la enfermedad. Los síntomas y signos suelen aparecer paulatinamente, sobre todo dentro de los dos primeros años del diagnóstico. El 75% de los pacientes refiere astenia y hasta un 70%, prurito. La ictericia y la pérdida de peso aparecen en el 60 y 40% de los casos, respectivamente. Estos síntomas pueden ser la única manifestación de un proceso neoplásico asociado. En ocasiones, la enfermedad se diagnostica en estadíos avanzados cuando hay hipertensión portal con ascitis o hemorragia digestiva por várices esofágicas.

Las determinaciones de laboratorio revelan un aumento de FAL, generalmente 3 veces por encima del valor superior normal. También se observa un aumento moderado de las transaminasas. En el 60% de los casos, la bilirrubinemia, la albuminemia y la tasa de protrombina son normales en el momento del diagnóstico. Puede observarse un aumento de las inmunoglobulinas, predominantemente de IgG, en el 61% de los casos. Los anticuerpos antimitocondriales son negativos. Desde el punto de vista inmunológico, el dato más característico es la detección de anticuerpos contra los neutrófilos con un patrón perinuclear (p-ANCA) que se observa en el 26-85% de los casos, aunque carecen de especificidad para el diagnóstico de CEP. También pueden detectarse otros autoanticuerpos (FAN) que constituyen una expresión más de los mecanismos de autoinmunidad que intervienen en esta enfermedad.

La enfermedad generalmente compromete todo el árbol biliar, aunque en el 20% de los pacientes sólo hay afectación de conductos biliares intrahepáticos (colangitis esclerosante primaria de pequeños conductos).

El método más preciso para el diagnóstico es la colangiografía retrógrada endoscópica (CPER). El patrón típico consiste en múltiples estenosis irregulares y dilataciones segmentarias de los conductos biliares intra y/o extrahepáticos. La colangiorresonancia magnética nuclear (CRMN) es una técnica que se debe tener en cuenta y es probable que en un futuro pueda reemplazar a las técnicas invasivas.

La biopsia hepática rara vez proporciona información complementaria que condicione el tratamiento de los pacientes con CEP, por lo que no se aconseja realizarla de forma sistemática. Está especialmente indicada ante la sospecha de un síndrome de superposición con una hepatitis autoinmune, cuando los pacientes presentan manifestaciones de las dos enfermedades o ante la sospecha de CEP de pequeños conductos con colangiografía normal. La lesión histológica típica es una colangitis fibrosa obliterante definida por una intensa fibrosis concéntrica alrededor de los conductos biliares (“en catáfilas de cebolla”) que conduce a la obstrucción progresiva y a la sustitución de los conductos biliares por tejido conjuntivo.

Es una enfermedad progresiva. Las formas asintomáticas tienen un mejor pronóstico, aunque la supervivencia es inferior a la de la población general. Se ha observado una supervivencia media de 18 años en los pacientes asintomáticos y de 8,5 años en los sintomáticos desde el diagnóstico de la enfermedad. La edad, los valores de bilirrubina, albúmina, transaminasas, la hemorragia variceal, el estadío histológico avanzado y la presencia de enfermedad inflamatoria intestinal se han asociado a un mal pronóstico. En algunos casos puede causar la muerte por insuficiencia hepática o por el desarrollo de un colangiocarcinoma. La historia natural de la colangitis de pequeños conductos parece ser mejor que la forma clásica.

El tratamiento específico consiste en administrar ácido ursodesoxicólico (AUDC). A una dosis de 20 mg/kg de peso, el tratamiento tiene efectos favorables y mejora las alteraciones analíticas, pero sobre todo, retrasa la progresión de la fibrosis y mejora las anomalías colangiográficas, con una tendencia a mejorar el proceso inflamatorio. Estas altas dosis de AUDC se toleran bien y no suelen asociarse a efectos secundarios. Además, su administración disminuye en forma significativa el riesgo de desarrollar displasia o carcinoma colorrectal en los pacientes con CU y CEP.

Entre un 8-18% de los pacientes con CEP desarrollan un colangiocarcinoma. Es una neoplasia que está relacionada con el consumo de tabaco, la coexistencia de enfermedad inflamatoria intestinal, la displasia o el cáncer de colon y la displasia del endotelio biliar. Tiene muy mal pronóstico, con una supervivencia media inferior al año. La duración de la enfermedad inflamatoria intestinal es un factor asociado a la presencia del mismo. Debemos sospechar un colangiocarcinoma cuando un paciente con CEP sufre un deterioro brusco de la función hepática o colestasis intensa, con o sin síndrome constitucional. Hasta el momento no se ha encontrado ningún marcador tumoral sérico que pueda detectar en forma temprana la presencia de este tumor. Si bien se utiliza el CA 19-9, un valor de corte >100 U/ml tiene una sensibilidad de sólo 75% y una especificidad del 80%. La combinación de este marcador con el CEA mejoraría los resultados. La CRNM es la técnica recomendada actualmente para el diagnóstico y la estadificación del colangiocarcinoma ya que proporciona información sobre la extensión local, presencia de metástasis hepáticas y compromiso vascular.

En relación al transplante hepático, la mayoría de los grupos están de acuerdo en que se debe indicar cuando la bilirrubinemia  se mantiene >6 mg/dl durante más de 6 meses, aparecen complicaciones de la hipertensión portal (hemorragia variceal, ascitis, encefalopatía hepática), aparecen episodios recurrentes de colangitis bacteriana y/o ante el prurito refractario al tratamiento médico.

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