Varón de 64 años, con transplante renal hace un año, que presenta  dolor abdominal difuso, sin fiebre y acompañado de  enterorragia profusa.

INTRODUCCIÓN

El mofetil micofenolato (MMF) es una droga inmunosupresora potente utilizada en el transplante de órganos. Ha demostrado ser efectiva para reducir la incidencia de rechazo agudo en receptores de transplante renal. Dentro de los efectos adversos descriptos, la toxicidad a nivel gastrointestinal, especialmente la diarrea, es una de las principales causas de disminución o suspensión de la droga.

CASO CLÍNICO

Un paciente varón de 64 años recibió un trasplante renal con donante cadavérico en  diciembre de 2005 continuando triple esquema  inmunosupresor con corticoides, ciclosporina y mofetil micofenolato (MMF) con buena evolución clínica y de laboratorio. Al año del trasplante presentó cuadro de dolor abdominal difuso, sin fiebre y acompañado de  enterorragia profusa. Se decidió suspender MMF e internar para estudio y tratamiento. Se realizó videoendoscopía digestiva baja que evidenció intenso edema, hemorragias subepiteliales, erosiones y úlceras de diferentes tamaños y profundidad, en forma parcelar, que comprometían la totalidad del colon.  La biopsia mostró una colitis crónica activa hemorrágica, parcialmente ulcerada, con marcados cambios epiteliales de tipo inflamatorio y sin evidencias histológicas de malignidad, PAS (-) para microorganismos. Se descartaron procesos infecciosos intercurrentes mediante coprocultivo, parasitológico de materia fecal y serología para CMV. No se evidenciaron alteraciones hematológicas asociadas. Al mes se reinició tratamiento con MMF presentando nuevamente dolor abdominal acompañado de ardor epigástrico. Se decidió reemplazar MMF por micofenolato sódico a dosis de 720 mg/día con buena tolerancia. A los 2 meses se realizó una nueva videocolonoscopía que mostró resolución ad integrum del cuadro.

DISCUSIÓN

La utilización de mofetil micofenolato (MMF) en los regímenes inmunosupresores se ha asociado un descenso significativo en el rechazo agudo posterior al transplante de órganos sólidos. Por otro lado, existe un interés creciente en el uso de esta droga en el tratamiento de otras patologías además del transplante. Es así, que se introdujo en los esquemas terapéuticos de pacientes con hepatitis autoinmune, no respondedores al tratamiento convencional o en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, más específicamente en aquellos casos con múltiples recaídas de la enfermedad por abandono de los corticoides o en quienes la enfermedad permanece crónicamente activa a pesar del uso prolongado de corticoides.

El MMF es un producto de la fermentación de diversas especies de Penicillium descubierto por Gosio en 1896, quien describió además sus propiedades antibacterianas.  Estudios posteriores también demostraron efectos antifúngicos (Cándida albicans) y contra agentes patógenos específicos como la Leishmania tropica y el Pneumocystis carinii.

El MMF es rápidamente metabolizado en el intestino y en la sangre a su forma activa, el ácido micofenólico, el cual suprime la proliferación de los linfocitos B y de los T. Este efecto se logra mediante la inhibición reversible de una enzima, la dehidrogenasa de inosina monofosfato, la cual es clave en la síntesis de novo de la guanina. Por lo tanto, al inhibir selectivamente la población linfocitaria reduce la generación de una respuesta humoral y de células T citotóxicas en respuesta a estímulos inmunogénicos y el reclutamiento de leucocitos hacia los sitios de inflamación. También presenta efectos citostáticos sobre otro tipo de células, incluyendo aquellas que se encuentran en rápido recambio como las células epiteliales basales del intestino delgado, aunque este efecto es menos potente.

En estudios de animales de experimentación se observó una relación directa entre la dosis de MMF y la severidad de los efectos adversos.  De esta manera, los pacientes que reciben 2 gr/día generalmente experimentan menos eventos adversos que aquellos tratados con 3 gr/día.

El efecto adverso más frecuente es la toxicidad a nivel gastrointestinal. La manifestación más típica es la diarrea, que en casos severos se puede asociar a malabsorción y pérdida de peso, y es la principal causa de suspensión del MMF del régimen inmunosupresor. Otras manifestaciones gastrointestinales asociadas a esta droga son la gastritis, esofagitis, úlceras gástricas, duodenales y colónicas, atrofia vellositaria a nivel del intestino delgado. 

Es importante recordar que la diarrea es una complicación frecuente en pacientes transplantados renales bajo tratamiento inmunosupresor. En aproximadamente 60% de los casos la causa es infecciosa (infección por citomegalovirus, Campylobacter, sobrecrecimiento bacteriano, enfermedad linfoproliferativa postransplante asociada al virus de Epstein-Barr, etc.)  mientras que en un 40% no se detecta una infección de base pero sí es posible encontrar una enterocolitis erosiva con un patrón de inflamación símil enfermedad de Crohn.

En el año 1995 se reportó el primer caso de hematoquezia asociada a úlceras colónicas en un paciente transplantado renal.  Posteriormente se publicaron otros casos de pacientes con diarrea sanguinolenta y dolor abdominal y el hallazgo de una colitis erosiva en la colonoscopía que cedieron rápidamente con la suspensión de la droga.

En diversos estudios se ha definido como “diarrea asociada al uso de mofetil micofenolato” a aquel cuadro diarreico en ausencia de otras etiologías que puedan explicar los síntomas digestivos y con marcada mejoría o resolución de los mismos sin otro tratamiento más que la discontinuación de la droga o una reducción de la dosis inicial del 50%.

La diarrea presenta una frecuencia variable pudiendo ser de características líquida o sanguinolenta. Se produce como consecuencia de una injuria a nivel entérico, colónico o de ambos. En un estudio que incluyó 20 pacientes con diarrea asociada a MMF, 14 pacientes mostraron signos endoscópicos de colitis (eritema, edema, friabilidad, ulceraciones). Los síntomas más severos se correlacionan con un mayor daño desde el punto de vista endoscópico e histológico.

La reducción de la dosis de MMF en un 50±25% o la suspensión del mismo se suele acompañar de remisión completa del cuadro diarreico dentro de las cuatro semanas. Sin embargo, en pacientes receptores de un transplante renal la eliminación del MMF del esquema inmunosupresor se puede asociar a rechazo del transplante hasta en el 30% de los casos.

La histología de la enterocolitis secundaria a MMF exhibe numerosas similitudes con la enfermedad injerto versus huésped (EIVH), aunque en la primera entidad suelen presentar menor grado de severidad.  En la mucosa intestinal normal no suele haber cuerpos apoptóticos y cuando están presentes, se localizan en la superficie del epitelio. La presencia de apoptosis focal en la parte profunda de las criptas de la mucosa del intestino delgado y grueso es un hallazgo frecuente en la injuria por MMF. La persistencia de apoptosis en las criptas con pérdida de células epiteliales y regeneración  producen una importante alteración de la arquitectura colónica. También se observa una importante proliferación y aumento en el número de células neuroendócrinas que constituiría, probablemente, una respuesta compensadora a la pérdida de células epiteliales. Además existen células inflamatorias rodeando las glándulas (infiltrado inflamatorio periglandular), células crípticas de aspecto atípico, rasgos de cronicidad, y menos frecuentemente, daño endotelial.

La fisiopatología del daño mucoso sería multifactorial. Existiría un insulto citotóxico directo a nivel de los enterocitos y células epiteliales del colon. Se ha postulado que esta injuria estaría mediada por los metabolitos tóxicos del ácido micofenólico. En un estudio reciente se demostró que los microsomas a nivel intestinal pueden convertir el ácido micofenólico en glucurónido y acil-glucurónido de ácido micofenólico. Este último compuesto tendría propiedades proinflamatorias y antiproliferativas. Se podría unir a proteínas plasmáticas y de membrana de los enterocitos formando aductos, los cuales inducirían reacciones inmunotóxicas y de hipersensibilidad autoinmune. Todo esto favorecido por la circulación enterohepática del ácido micofenólico que produciría altas concentraciones de sus metabolitos a nivel colónico.

Sin embargo, para algunos autores, parece más probable la presencia de una injuria mediada indirectamente. Estaría relacionada al efecto inmunosupresor a nivel de los linfocitos con la consecuente modificación de la respuesta inflamatoria. Se postula la hipótesis de un “innocent bystander” que surge de las interacciones celulares a través de la participación de células inespecíficas. Además, la desregulación inmune podría favorecer la injuria intestinal por bacterias y virus.

Por otro lado, la pérdida de la integridad del epitelio por el efecto tóxico directo podría dejar expuesta la lámina propia al daño inducido por agentes endoluminales aún no definidos y producir una colitis secundaria con ulceraciones. En modelos animales se ha demostrado que el MMF altera la remodelación extracelular y la cicatrización de heridas mediante una atenuación del infiltrado de miofibroblastos y formación de colágeno.

Pero hasta el momento solamente se puede especular sobre los mecanismos responsables del daño gastrointestinal inducido por el MMF.

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