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NEUROQUÍMICA DE LA OBESIDAD
UN
NEXO ENTRE EL SISTEMA NEUROENDOCRINO Y EL TUBO
DIGESTIVO
Alcides A. Greca
Introducción
La obesidad es
considerada actualmente uno de los más
importantes problemas sanitarios en los países
desarrollados.[1],
[2]
Se vincula en forma
directa con la aparición de diabetes tipo 2 y
con el incremento del riesgo cardiovascular a
través del mecanismo de resistencia a la acción
de la insulina, y también con ciertas formas de
cáncer. Asimismo entorpece la evolución de
numerosas enfermedades como la insuficiencia
cardíaca, la hipertensión arterial, la artrosis,
la enfermedad tromboembólica venosa, entre
otras.
El tejido adiposo
de localización central o abdominal es
actualmente considerado un verdadero órgano
endocrino, en íntima relación con los mecanismos
de aterogénesis, particularmente cuando se ubica
en la cavidad abdominal (mesos y grasa
perivisceral). Especial interés presenta el
tejido graso intrahepático relacionado con los
cuadros de esteatosis, esteatohepatitis y
cirrosis hepática no alcohólica, que actualmente
forman parte del síndrome metabólico.
La obesidad puede entenderse como un
disbalance entre la incorporación calórica y el
gasto de energía, lo cual está regulado por un
complejo mecanismo biológico que estimula el
apetito y favorece la ingesta, con la
concomitante acumulación de grasa en los
depósitos. Se espera que el avance en el
conocimiento de este mecanismo permita en el
futuro próximo, el desarrollo de nuevas
estrategias terapéuticas.[3],
[4]
La regulación de la ingesta
Diversas señales
dan información al cerebro acerca del estado
nutricional del organismo originando cambios en
los niveles de distintos neurotransmisores en
áreas específicas del neuroeje que provocan
aumento o disminución de la incorporación de
alimentos (tabla 1).[5]
Sustancias anorexígenas
Varias sustancias endógenas
son capaces de inhibir el apetito y existe un
creciente interés en su estudio por la potencial
aplicación en el tratamiento farmacológico de la
obesidad. En casi todos los casos, se trata de
moléculas que tienen otras importantes funciones
fisiológicas, además de intervenir en la
regulación del apetito y la ingesta.
Leptina: Es una hormona
secretada por el tejido adiposo en relación con
su masa total.[6]
Es transportada en el plasma hacia el cerebro,
donde interactúa con receptores específicos del
hipotálamo (núcleo arcuato) y genera la menor
expresión del neuropéptido Y (NPY) y del péptido
agouti relacionado (AgRP). Asimismo, actuando
sobre la neurona de proopiomelanocortina (POMC),
facilita la sobreexpresión de la hormona
melanocitoestimulante (a
MSH) y
de los mecanismos anorexígenos.
CART:
Cocaine-amphetamine related transcript;
CRH: Hormona liberadora de corticotrofina;
HCM: Hormona concentradora de
melanina POMC: Proopiomelanocortina; MSH:
Hormona melanocitoestimulante.
Adaptado de Schwartz MW et al.5
En ratas genéticamente obesas (ob/ob)
se identificó en 1994, una mutación monogénica
que dio lugar al descubrimiento del gen de la
leptina. Estos animales no producen leptina,
pero existe otra cepa (db o ratas Zucker)
que presenta anormalidades en el receptor de la
hormona. Si bien en seres humanos se han
descripto raros casos de obesidad mórbida por
déficit de leptina, la mayoría de los obesos
tienen altos niveles plasmáticos de la hormona.
Este hallazgo ha sugerido la existencia de
resistencia a la leptina que podría ser el
resultado de un defecto en el transporte de la
molécula o de un trastorno a nivel postreceptor.
En la evolución de la especie, la leptina habría
actuado como un mecanismo adaptativo ante
períodos de baja ingesta calórica y no como una
forma de reducir la ingesta en la obesidad, dado
que esta condición fue una consecuencia de la
civilización, que provocó una incorporación
exagerada de nutrientes y una disminución del
gasto calórico determinado por la decreciente
actividad física.[7]
Es por lo antedicho
que no resulta útil la administración de leptina
a los obesos, aunque podría tener algún rol en
combinación con moléculas que actúan por otras
vías o luego de procedimientos que generan
reducción del tejido graso y caída de los
niveles de leptina. Recientemente se ha prestado
especial atención al rol de la leptina en el
metabolismo lipídico, la producción hepática de
glucosa y la función reproductiva, aunque estos
aspectos siguen siendo motivo de investigación.
Hormona liberadora de
corticotrofina (CRH):
Es la hormona hipotalámica que estimula la
secreción adenohipofisaria de corticotrofina (ACTH).
Tiene su origen en el núcleo paraventricular del
hipotálamo y en áreas límbicas y sus efectos
fisiológicos son múltiples:
anorexígeno, ansiógeno,
disminución de la producción de ácido
clorhídrico y del vaciamiento gástrico,
disminución de la conducta sexual y la función
reproductiva, aumento de la agresividad, de la
actividad locomotora y de la liberación de
catecolaminas, disminución del tiempo de sueño,
inmunomodulación con aumento de interleukinas
(IL-1, IL- 6) y TNF.
Todas las formas de hipercortisolismo, como la
enfermedad de Cushing primaria (hiperproducción
de cortisol por la adrenal), los tumores
pituitarios productores de ACTH o la producción
ectópica (paraneoplásica) de esta hormona,
suprimen la producción de CRH y estimulan el
apetito. Por contrapartida, la insuficiencia
suprarrenal aumenta dicha producción y
disminuye la ingesta. En general, la enfermedad
de Addison se asocia con una profunda anorexia.
El rol que juega la CRH en la obesidad no es del
todo conocido pero parece claro que para que
ésta se produzca, es indispensable la integridad
del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal. Varias
moléculas agonistas de CRH se encuentran en
investigación y se espera que puedan ser útiles
para reducir el peso corporal.3
POMC /
MSH:
El agouti (ay/ay) es un roedor de pelaje
dorado que por una mutación monogénica, adquiere
dicho color y desarrolla obesidad. Se ha
identificado la proteína agouti que es un
péptido de la familia de las melanocortinas, que
antagoniza la acción de la
a
- MSH a nivel del folículo piloso. Esta hormona
se produce en el hipotálamo formando parte de
una molécula mayor (POMC) y es capaz de inducir
aumento de peso. Actúa a través de varios
receptores en diversos tejidos. En el hipotálamo
lo hace en el receptor 4 de melanocortina (MC4)
reduciendo el apetito y el peso corporal. Los
animales que no producen POMC tampoco producen
a
-MSH y se tornan obesos, al igual que aquéllos
que no expresan el receptor MC4.
La
alteración genética más importante que se ha
descubierto en la obesidad humana es la mutación
del receptor MC4, que podría determinar
susceptibilidad para desarrollar la enfermedad.
El 4% de los seres humanos con obesidad severa
presenta esta mutación y se están investigando
moléculas que interactuando con el MC4 sean
capaces de inducir pérdida de peso.[8]
CART:
En ratas expuestas a cocaína, se ha identificado
un gen que codifica la producción de este
péptido en el hipotálamo lateral. Cuando se
administra CART recombinante en el tercer
ventrículo de las ratas, se obtiene un potente
efecto supresor del apetito. Aún no se ha
desarrollado un manejo terapéutico para la
obesidad a través de este sistema.3
Colecistoquinina (CCK):
Es una hormona liberada inmediatamente después
de la ingesta, que además de efectos sobre el
tubo digestivo, tiene capacidad de suprimir el
apetito cuando es administrada en el cerebro de
roedores. Hoy se conoce que la CCK es también
liberada en el hipotálamo. El efecto anorexígeno
es de corta duración, por lo que su impacto en
el tratamiento de la obesidad es insignificante.
Sin embargo, se ha utilizado con éxito en
asociación con moléculas reguladoras de acción
prolongada como leptina e insulina.
Péptido
YY: Se trata de una hormona de origen
intestinal, perteneciente a la familia de los
neuropéptidos Y. Se libera luego de una ingesta
en función de la cantidad de calorías
incorporadas y actúa sobre receptores
encefálicos denominados Y2R provocando saciedad
de hasta 12 horas de duración.
[9]
[10]
Insulina:
Los pacientes diabéticos tratados con insulina
incrementan su apetito y su peso. Sin embargo,
cuando se administra insulina en el ventrículo
lateral de ratas y de otros animales, se obtiene
disminución del apetito. El mecanismo de acción
sería a través de receptores hipotalámicos que
regulan la expresión de neuropéptidos como POMC.[11]
Recientemente se observó que ratas incapaces de
expresar receptores cerebrales de insulina (knock
out por ingeniería genética) se transforman en
obesas, lo cual sugiere un mecanismo central
anorexígeno de la insulina. Por este mecanismo,
la hormona actuaría juntamente con la leptina
como regulador de largo plazo de la homeostasis
del peso corporal. Como reguladores de corto
plazo funcionarían la CCK y la Ghrelina.[12]
Serotonina:
Es un neurotransmisor que actúa a través de
diversos receptores en varios sectores del
neuroeje. Tiene un rol fundamental en los
mecanismos que regulan el humor y el estado de
ánimo y además, actuando en el hipotálamo
produce anorexia. La sibutramina, inhibiendo la
recaptación de serotonina y norepinefrina es
utilizada en el tratamiento de la obesidad.
Otros inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina, que se indican como
antidepresivos son capaces también de disminuir
el apetito. La fenfluramina y dexfenfluramina
son potentes elevadores de los niveles de
serotonina pero fueron retirados del mercado
como drogas anorexígenas por producir graves
efectos colaterales como valvulopatías cardíacas
e hipertensión pulmonar primaria.
Sustancias estimulantes del
apetito
Las moléculas endógenas con
capacidad orexígena son el neuropéptido Y (NPY),
las orexinas A y B, la hormona concentradora de
melanina (HCM), agouti y péptido agouti-relacionado
(Ag RP) y Ghrelina
Neuropéptido Y:
Se produce en núcleos específicos del
hipotálamo, donde se une a receptores para
estimular el apetito. El efecto anorexígeno de
la leptina se debe en parte a su capacidad de
disminuir la síntesis de NPY. Se está
investigando la posibilidad de utilizar
terapéuticamente en la obesidad antagonistas
específicos de NPY, dado que en varios modelos
animales de obesidad se han observado altos
niveles plasmáticos. Además, la administración
del péptido a ratas, a largo plazo, induce
obesidad. Sin embargo, en algunos trabajos con
ratas knock out para el gen de NPY, se ha
comprobado que pueden regular el peso
normalmente. Por lo anterior, el verdadero rol
de NPY en la producción de obesidad debe aún ser
aclarado.
Orexinas A y B:
Son dos péptidos cerebrales que estimulan el
apetito. Se sintetizan en neuronas del
hipotálamo lateral que responden a la actividad
de otras neuronas que contienen NPY y POMC.
Estas últimas están reguladas en buena medida
por la actividad de la leptina. En forma
colateral a la investigación como sustancias
orexígenas, se descubrió el papel de estas
moléculas en el mecanismo del sueño. Los bajos
niveles de orexinas parecen resultar en
narcolepsia.3
Hormona concentradora de
melanina:
La HCM es una hormona pituitaria que se
descubrió en relación con su capacidad de
cambiar la coloración de las escamas de algunos
peces. Su producción se incrementa cuando el
animal es privado de alimento y cuando se
administra en el tercer ventrículo de ratas se
produce incremento del apetito y a largo plazo,
obesidad.[13]
Algunos antagonistas de HCM han demostrado en
roedores, capacidad para inducir reducción de la
ingesta de alimentos y de desarrollo de
obesidad.[14]
Existen neuronas que contienen HCM en el
hipotálamo lateral, que al igual que las que
contienen orexinas, responden a los cambios de
las neuronas que almacenan NPY y POMC.
Agouti y
Péptido agouti-relacionado: Se trata de
péptidos agonistas endógenos del receptor MC4,
capaces de producir obesidad cuando están
sobreexpresados. El AgRP es de origen cerebral y
es uno de los más potentes estimulantes a largo
plazo del apetito. El sistema de receptores de
melanocortina parece ser de fundamental
importancia en la regulación del peso corporal y
sobre él actúan varias moléculas agonistas y
antagonistas.3
Ghrelina:
Es un péptido recientemente descubierto, capaz
de inducir la producción de hormona de
crecimiento (GH) por la hipófisis. Sus lugares
de síntesis son el estómago y el duodeno.[15]
A lo largo del día, los niveles de Ghrelina en
plasma se elevan en ausencia de ingesta y
disminuyen rápidamente en forma postprandial.
Esto sugiere que el péptido juega un rol en la
regulación de corto plazo y se ha observado que
la Ghrelina administrada en forma exógena a
roedores tiene vida media breve, produce aumento
de la ingesta de alimentos y disminuye el
catabolismo del tejido graso.
Los
niveles plasmáticos de Ghrelina se encuentran
elevados en los pacientes obesos sometidos a
dietas hipocalóricas, pero caen
significativamente luego de la cirugía de bypass
gástrico, que es considerada actualmente el más
efectivo método disponible de pérdida de peso,
utilizado en el tratamiento de la obesidad.[16]
El rol del sistema
endocanabinoide
Recientemente ha sido descubierto el sistema de
los canabinoides endógenos y en particular el
receptor canabinoide CB1 que jugaría
un importante papel en la regulación del balance
de energía como así también de la composición
grasa corporal.[17]
Su conocimiento y manipulación a través de
distintas moléculas ofrece nuevas posibilidades
farmacológicas para inducir pérdida de peso y
mejoramiento del metabolismo de los
carbohidratos y de los lípidos.[18],
[19]
Los endocanabinoides son una familia
de sustancias endógenas, derivadas de
fosfolípidos, de producción local y vida media
corta que actúan como agonistas del receptor CB1
unido a la proteína GI/O.[20],
[21],
[22]
Los receptores CB1 se expresan en
diversas áreas del cerebro y de órganos
periféricos como el hígado, el músculo
esquelético, el tracto gastrointestinal, el
tejido adiposo y el sistema nervioso autónomo.
La administración del primer
endocanabinoide descubierto (la anandamida) en
el núcleo accumbens hipotalámico, fue capaz de
producir ingesta adicional de alimentos en
roedores previamente saciados.[23],
[24]
Como contrapartida, las ratas knock out para
receptores CB1 son más delgadas que
los controles, sin que pueda explicarse esta
diferencia de composición corporal por una menor
ingesta de alimentos.18
La estimulación de los receptores CB1
en los adipocitos provoca lipogénesis e
inhibe la producción de adiponectina, una
citoquina derivada del tejido adiposo que tiene
significativas propiedades antidiabéticas y
antiaterogénicas.[25],
[26]
El primer bloqueador específico de
los receptores CB1, que ha tenido
desarrollo clínico ha sido el rimonabant. En
animales tratados ha mostrado capacidad para
reducir la ingesta de alimentos y el peso
corporal al mismo tiempo que indujo la expresión
del gen de adiponectina, modificando la
actividad metabólica del tejido adiposo.[27],
[28]
Estudios en pacientes obesos demostraron que
rimonabant induce significativa pérdida de peso
y mejora diversos factores de riesgo metabólico
para diabetes y enfermedad cardiovascular.[29]
Estos resultados se lograron con 20
mg diarios de la droga durante doce meses y se
observó que algunos efectos metabólicos como el
incremento de la adiponectina, eran
independientes de la pérdida de peso.[30]
Tanto en el estudio Rimonabant in Obesity (RIO)
Europe, como en el RIO Lipids, menos de dos
tercios de los pacientes completaron el
tratamiento y además los que tenían enfermedades
concomitantes como diabetes o patología
psiquiátrica fueron excluidos. Esto limita la
posibilidad de generalización de los resultados.
Si bien el bloqueo de los receptores
endocanabinoides CB1 parece
prometedor, es necesario utilizar con precaución
esta nueva droga reservándola para obesos con
factores de riesgo cardiovascular y no para
individuos con sobrepeso leve. Hasta el momento,
si bien hay varias investigaciones en marcha,
ningún estudio ha demostrado concluyentemente
que la reducción de peso en los obesos reduzca
significativamente la morbimortalidad de causa
cardiovascular. Asimismo, permanece incierto si
la reducción de peso por medio de medicación
ofrece mejores resultados que el descenso
obtenido solamente con dieta y actividad física.[31]
Conclusión
Los
nuevos conocimientos acerca de las sustancias
que participan en la regulación del apetito y
del peso corporal ofrecen nuevas posibilidades
de intervención en los complejos sistemas
biológicos que controlan estos procesos.
Es necesario contar con un más amplio y efectivo
tratamiento farmacológico que permita a los
pacientes obesos perder peso en forma segura con
el objeto de prevenir o mejorar diversas
enfermedades relacionadas con la obesidad. La
comprensión más acabada de los mecanismos que
regulan el balance energético, los determinantes
genéticos de la obesidad y los factores
medioambientales que promueven esta enfermedad,
seguramente posibilitarán mejores tratamientos
en el futuro próximo. Entre tanto, no se debe
olvidar enfatizar las estrategias vinculadas con
el estilo de vida, tendientes a la prevención
primaria de la obesidad.
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