HIGADO GRASO NO ALCOHÓLICO

Fernando Bessone

Universidad Nacional de Rosario

El higado graso no alcohólico (HGNA) es la enfermedad hepática más frecuente en los paises industrializados, afectando entre el 20-40% de la población adulta y el 10-19 de la pediátrica. Se asocia fundamentalmente a diabetes tipo II, obesidad, insulinoresistencia, dislipemia y síndrome metabólico. Su incidencia aumenta con la edad y es más frecuente en el hombre que en la mujer.

En paises asiáticos como Korea, China y Japón la prevalencia actual se encuentra en el rango de 12-24% dependiendo del sexo, edad, grupo étnico y la localización geográfica ( zona rural o urbana).

Existen además firmes evidencias que esta prevalencia aumentó en los últimos años paralelamente al incremento de diabetes tipo II, obesidad y síndrome metabólico. Si bien la relación entre HGNA  con diabetes, obesidad central  y síndrome metabólico es claramente evidente tanto en estudios prospectivos y retrospectivos, una verdadera asociación de la enfermedad con estos factores de riesgo es verdaderamente apreciada cuando son usadas definiciones regionales de antropometría.

Alrededor del 10-15% de los pacientes con HGNA reunen criterios actuales de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), la cual muestra una prevalencia en la población general del 2-3%. Desafortunadamente 1/3 de estos pacientes evolucionará a fibrosis y luego a cirrósis. La mayoría de ellos serán clasificados en algún momento como “cirrósis criptogenética” si no se realizan los estudios pertinentes para detectar precozmente la enfermedad. La tasa de mortalidad de esta complicación es de un 3 al 8%.

Seguramente estos porcentajes serán mas preocupantes en los próximos años debido al creciente aumento de obesidad y diabetes en la población general.

La mayor parte de los pacientes son asintomáticos  y descubren su enfermedad por un aumento de transaminasas en un estudio de rutina o bien por el hallazgo de esteatosis hepática en la ecografía. En ocaciones puede llamar la atención la hepatomegalia en un exámen físico de rutina. A pesar de que una minoría de los casos puede presentarse con dolor intenso en el hipocondrio derecho y una hepatomegalia dolorosa, desafortunadamente gran parte de los pacientes desconoce su enfermedad. En ocasiones puede haber fatiga y sensación de debilidad generalizada de muy difícil manejo que altera la calidad de vida, transformando al paciente en letárgico e hipersomne. Existen evidencias que demuestran que el síndrome de insulinoresistencia asociado a la EHNA puede alterar los patrones del sueño y no simplemente estar asociado con la dieta y el estilo de vida. El 25% de los portadores de EHNA tienen asociado un síndrome de fatiga crónica y el 27%  antecedentes de tomar analgésicos por dolores musculares de tipo persistente.

En muchas oportunidades el cuadro de astenia enmascara una depresión, la cual es observada con una prevalencia mayor a la de la población general.

La enfermedad hepática avanzada esta asociada con estigmas de hepatopatía crónica (nevus estelares, ascitis y circulación colateral) y complicaciones graves relacionadas con el avanzado grado de hiprtensión portal.

La biopsia hepática es el “gold standard” del diagnóstico  y se caracteriza por presentar diferentes grados de esteatosis, balonización de hepatocitos,  inflamación lobular y menos frecuentemente la prescencia de hialina de Mallory.  Además demostró ser tambien una útil herramienta en la evaluación pronóstica,  debido a que puede cuantificar la extensión de la enfermedad y el grado de fibrosis

Por su parte, los marcadores séricos de fibrosis han mostrado limitaciones diagnósticas y deben continuar siendo investigados en profundidad. Sin embargo, la combinación de los predictores más importanes de riesgo de fibrosis pueden ser de valiosa ayuda diagnóstica. Recientemente un estudio multicéntrico observó que el BMI, edad, relación AST/ALT, DBT, albúmina y plaquetas pueden brindar un exacto score de fibrosis. El fibrotest por su parte ( compuesto por apoliproteina A, GGT, haptoglobina, bilirrubina total y alfa 2 macroglobulina), tambien se comportó en algunos estudios como un fuerte predictor de fibrosis en la EHNA.

El tratamiento ha sido dirigido fundamentalmente a tratar los factores coexistentes (obesidad, DBT, dislipemia).

El descenso de peso asociado a actividad física demostró tener un efecto beneficioso sobre la disminución de las transaminasas. La cirugía bariátrica puede ocupar un lugar en el tratamiento de pacientes con obesidad mórbida y esteatohepatitis, mejorando además los valores de varias de las enzimas hepáticas.

Las drogas estudiadas incluyen: inmunomoduladores (acido urso-desoxicólico) antiinsulínicos, antioxidantes, anticitoquinas, antiinflamatorios, antagonistas del receptor de angiotensina y precursores del glutation. Una gran cantidad de evidencias indican que la resistencia insulínica puede ser la razón primaria de la acumulación de grasa en el hígado, motivo por el cual las drogas antiinsulinicas son las que poseen el mayor fundamento para su utilización.

Un gran número de estudios pilotos con diferentes fármacos de relativa eficacia han mostrado normalizar las enzimas hepáticas, pero la mayoría carece del correlato histológico que demuestre una mejoría en la fibrosis hepática.

Cualquier tratamiento que demuestre mejorar la EHNA debe ser mantenido de por vida,  por lo cual la valoración riesgo-beneficio debe ser de fundamental importancia.

Apenas unos años atrás, la EHNA era una enfermedad poco conocida. Hoy sabemos mucho más sobre su historia natural y la posibilidad que esta tiene de progresar a insuficiencia hepática terminal y necesitar un transplante hepático.

Existen evidencias que indican que la investigación esta en el camino correcto y que probablemente en un futuro cercano contemos con valiosos métodos diagnósticos no invasivos y drogas que eviten la temida evolución a fibrosis y sus graves consecuencias.

Referencias bibliográficas

·          Sanyal AJ. AGA technical review on non-alcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002; 123: 1705–25.

·          Omagari K, Kadokawa Y, Masuda J et al. Fatty liver in non-alcoholic non-overweight Japanese adults: incidence and clinical characteristics. J. Gastroenterol. Hepatol. 2002; 17: 1098–105.

·          Mofrad P, Contos MJ, Haque M et al. Clinical and histologic spectrum of nonalcoholic fatty liver disease associated with normal ALT values. Hepatology 2003; 37: 1286–92.

·          Falck-Ytter Y, Younossi ZM, Marchesini G, McCullough AJ. Clinical features and natural history of nonalcoholic steatosis syndromes. Semin. Liver Dis. 2001; 21: 17–26.

·          McCullough AJ. The epidemiology and risk factors of NASH. In: Farrell GC, Hall PM, George J, McCullough AJ, eds. Fatty Liver Disease: NASH and Related Disorders. Malden, MA: Blackwell, 2005; 23–37.

·          Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, Boparai N, Liu YC, McCullough AJ. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 1999; 116: 1413–19.

·          Brunt EM. Nonalcoholic steatohepatitis. Semin. Liver Dis. 2004; 24: 3–20.

·          Guha IN, Parkes J, Roderick PR, Harris S, Rosenberg WM. Non-invasive markers: associated with liver fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease. Gut 2006; 55: 1650–60.

·          Angulo P, Keach JC, Batts KP, Lindor KD. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 1999; 30: 1356–62.

·          Adams LA, Angulo P. Treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Postgrad. Med. J. 2006; 82: 315–2

·          Sanyal AJ, Mofrad PS, Contos MJ et al. A pilot study of vitamin E versus vitamin E and pioglitazone for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2004; 2: 1107–15.

·          Belfort R, Harrison SA, Brown K et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N. Engl. J. Med. 2006; 355: 2297–307.

·          McCullough AJ. Thiazolidinediones for nonalcoholic steatohepatitis—promising but not ready for prime time. N. Engl. J. Med. 2006; 355: 2361–3.

·          Ratziu V, Charlotte F, Jacqueminet S et al. A one year randomized, placebo-controlled, double-blind trial of rosiglitazone in non alcoholic steatohepatitis: results of the FLIRT pilot trial [Abstract]. Hepatology 2006; 44 (Suppl. 1): 201A.

·          Satapathy SK, Garg S, Chauhan R et al. Beneficial effect of tumor necrosis factor inhibition by pentoxifylline on clinical, biochemical and metabolic parameters of patients with nonalcoholic steatohepatitis. Am. J. Gastroenterol. 2004; 99: 1946–52.

·          Adams LA, Zein CO, Angulo P, Lindor KD. A pilot trial of pentoxifylline in nonalcoholic steatohepatitis. Am. J. Gastroenterol. 2004; 99: 2365–8.

·          Abdelmalek MF, Angulo P, Jorgensen RA, Sylvestre PB, Lindor KD. Betaine, promising new agent for patients with nonalcoholic steatohepatitis. Am. J. Gastroenterol. 2001; 96: 2711–17.

·          Lindor KD, Kowdley KV, Heathcote EJ et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a randomized tiral. Hepatology 2004; 39: 770–78.

·          Chalasani N. Statins and hepatotoxicity: focus on patients with fatty liver. Hepatology 2005; 41: 690–95.

·          Shaffer EA. Bariatric surgery: a promising solution for nonalcoholic steatohepatitis in the very obese. J. Clin. Gastroenterol. 2006; 40 (3 Suppl. 1): S44–50.

·          Dixon JB, Bhathal PS, Hughes NR, O’Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease: improvement in liver histological analysis with weight loss. Hepatology 2004; 39: 1647–54.

·          Luyckx FH, Desaive C, Thiry A et al. Liver abnormalities in severely obese subjects: effect of drastic weight loss after gastroplasty. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1998; 22: 222–6.

·          Angulo P., Hui J., Marchesini G., Bugianesi G, et al. The NAFLED fibrosis score: a non-invasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD . Hepatology 2007; 45: 846-54